Il Carcinoma dell'endometrio rappresenta nel mondo circa il 5% delle neoplasie femminili. Nel 2020 nel mondo sono stati registrati 417.367 nuovi casi di carcinoma endometriale. Tra queste pazienti, circa il 3% ha un'età compresa tra i 15 e i 44 anni (Globocan2020).
Nel 2020 presso l'Unità di Ginecologia Oncologica della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli-IRCCS, sono state trattate circa 400 pazienti con diagnosi di carcinoma endometriale. Si stima pertanto che le pazienti giovani affette da tale patologia, desiderose di prole, che afferiscono alla nostra struttura siano circa 25-30 pazienti/anno. A queste si aggiungono le pazienti con diagnosi di iperplasia complessa atipica, patologia che nel 25-40% dei casi evolve in carcinoma dell'endometrio.
Nell'ultimo decennio, l'età media delle donne alla loro prima gravidanza si attesta intorno ai 35-39 anni, ed aumentano le donne che hanno la loro prima gravidanza dopo i 40 anni.
Pertanto, risulta sempre più importante la necessità di garantire alle donne giovani con diagnosi di carcinoma dell'endometrio, desiderose di prole, un percorso personalizzato che le accompagni e le guidi sino all'ottenimento della gravidanza, non appena la risposta al trattamento sia completa.
Altro aspetto interessante da valutare, è che tale patologia spesso insorge in giovani donne obese. Da qui la necessità di impostare un percorso multidisciplinare e personalizzato, in cui la presa in carico sia studiata su misura sulla singola paziente.
Nelle donne di età pari o inferiore ai 40 anni, è più frequente che si riscontrino neoplasie di basso grado e stadio.
Le linee guida NCCN e le Raccomandazioni della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO) definiscono il trattamento fertility-sparing del carcinoma endometriale come un trattamento al di fuori degli Standard of Care. Il trattamento consigliato infatti prevederebbe l'intervento chirurgico radicale (isterectomia totale + salpingooforectomia bilaterale + staging chirurgico), ma ciò ovviamente negherebbe a queste donne la possibilità di soddisfare il proprio desiderio di maternità.
Le NCCN Guidelines e le Raccomandazioni SIGO, consigliano pertanto di adottare degli stretti e ben specifici criteri di eleggibilità di tali pazienti al trattamento conservativo, e di sottoporle ad un adeguato counselling, sottolineando che la chirurgia fertility sparing è al di fuori degli standard of care e va riservata alle donne con forte desiderio riproduttivo, che, una volta esaurito, potranno poi essere sottoposte a chirugia radicale. Da questo la necessità di un corretto percorso nel quale indirizzare la paziente per seguirla adeguatamente nel tempo, accompagnandola in questo percorso che prevederà una chirurgia primaria fertility-sparing, una terapia medica, la ricerca della gravidanza ed il successivo intervento radicale quando la paziente avrà esaurito il suo desiderio riproduttivo.
All'interno di questo percorso devono essere considerati alcuni fattori fondamentali:
- L'eleggibilità della paziente al trattamento
- Il tipo di trattamento a cui sottoporremo la paziente
- La risposta al trattamento
- Il follow-up
- Gli outcomes riproduttivi
ELEGGIBILITA'
Per considerare eleggibile una paziente al trattamento conservativo dobbiamo valutare alcuni aspetti:
- Paziente in età fertile, con forte desiderio di gravidanza
- Grado della malattia
- Stadio della malattia
- Istotipo
Secondo le Linee Guida NCCN, dobbiamo essere di fronte ad un Adenocarcinoma Endometrioide ben differenziato (G1). La malattia deve essere limitata all'endometrio, senza segni di invasione miometriale e/o estensione cervicale, senza segni di patologia ovarica e/o linfoadenopatie pelviche/paraaortiche e/o metastasi a distanza.
Le pazienti non devono avere controindicazioni ad effettuare terapia medica ormonale o ad avere una gravidanza.
Tali pazienti, pertanto, devono essere sottoposte sempre ad una ECOFLUSSIMETRIA PELVICA e ad una RISONANZA MAGNETICA ADDOME E PELVI CON E SENZA MDC. Devono poi essere sottoposte ad ISTEROSCOPIA DIAGNOSTICA AMBULATORIALE CON BIOPSIA ENDOMETRIALE.
TIPO DI TRATTAMENTO
Le Linee Guida NCCN e le Raccomandazioni SIGO, suggeriscono di utilizzare una terapia medica a base di progestinici, per via orale o sotto forma di devices intrauterini (IUD) medicati al Levonorgestrel (LNG). Sono state proposte diverse molecole ma non c'è in letturatura una chiara evidenza sul tipo di progestinico da utilizzare. In letteratura, in caso di carcinoma dell’endometrio, è descritto un tasso di risposta completa (CR) dopo somministrazione di progestinici orali del 76.2%, con un tasso di ricorrenza (RR) del 40.6%. Nei casi di iperplasia complessa atipica il tasso di CR è del 85.6% con un RR del 26%.
Nel 2017 è stato descritto che l'uso di progestinici orali mostrava una CR nel 71% dei casi, l'uso della IUD medicata al LNG nel 76% dei casi, la combinazione della terapia orale + LNG-IUD nell'87% dei casi.
Nel 2019, è stato dimostrato che l'utilizzo dell'isteroscopia operativa per il sampling endometriale è associato ad un aumento statisticamente significativo del tasso di remissione, se paragonato ad altri metodi di sampling (curettage, isteroscopia diagnostica con biopsia, pipelle).
La resezione isteroscopica delle lesioni endometriali fu proposta per la prima volta dall'italiano Ivan Mazzon nel 2005. Tale tecnica consta di 3 steps: 1) rimozione della lesione endometriale; 2) rimozione dell'endometrio adiacente la lesione; 3) rimozione del miometrio sottostante la lesione.
Con questa tecnica, il tasso di CR sale al 95.3% nelle pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a resezione isteroscopica + LNG-IUD, rispetto al 76.3% delle pazienti trattate solo con progestinici orali. Inoltre, il RR nelle pazienti sottoposte a resezione isteroscopica + LNG-IUD è del 14.1%, rispetto al 30.7% delle pazienti sottoposte a sola terapia progestinica orale.
L'isteroscopia operativa, inoltre, ci assicura la possibilità di avere a disposizione tessuto per l'analisi molecolare, nuova frontiera per la valutazione del rischio genetico in queste pazienti.
Alla luce di questi dati, le pazienti in età fertile con diagnosi di tumore dell’endometrio o iperplasia complessa atipica, afferenti al centro CLASS Hysteroscopy, rientrano in un percorso clinico assistenziale di cura personalizzato.
Queste pazienti vengono sottoposte ad ECOFLUSSIMETRIA PELVICA e a RISONANZA MAGNETICA ADDOME E PELVI CON E SENZA MDC. Se la diagnosi istologica è stata ottenuta presso un altro centro, assicureremo alla paziente la rilettura dei vetrini da parte dei nostri anatomopatologi. Dal momento della diagnosi (esterna con rilettura dei vetrini da parte dei nostri anatomopatologi o effettuata presso il nostro centro CLASS Hysteroscopy) la paziente inizierà la terapia orale con Megestrolo Acetato (160 mg/die) in attesa di completare il suo iter diagnostico ed essere sottoposta ad isteroscopia operativa + applicazione IUD medicata al LNG. Dopo 6 mesi di trattamento combinato (Megestrolo Acetato 160 mg/die + LNG-IUD), continuerà il trattamento progestinico locale.
RISPOSTA AL TRATTAMENTO E FOLLOW-UP
Le pazienti verranno sottoposte con cadenza trimestriale ad ISTEROSCOPIA DIAGNOSTICA AMBULATORIALE + BIOPSIA ENDOMETRIALE.
Ogni 6 mesi saranno sottoposte ad ECOFLUSSIMETRIA PELVICA e dosaggio CA 125.
OUTCOMES RIPRODUTTIVI
Quando la paziente raggiunge una CR e la mantiene per 6 mesi (2 biopsie endometriali consecutive negative) la ricerca di gravidanza viene incoraggiata. I tassi di gravidanza per le diverse tecniche (sola terapia progestinica orale; resezione isteroscopica + LNG-IUD; sola LNG-IUD) si attestano intorno al 50% delle pazienti trattate.
TRATTAMENTO FERTILITY SPARING NELLE PAZIENTI OBESE
Come già menzionato, molte delle pazienti affette da carcinoma dell’endometrio o dai suoi precursori (iperplasia complessa atipica) sono obese. L’obesità e le condizioni metaboliche ad essa associate (iperestrogenismo, sindrome metabolica, resistenza periferica all’insulina, diabete) sono ritenute fattori favorenti lo sviluppo del tumore dell’endometrio. Una attenzione particolare va quindi rivolta a questo sottogruppo di donne.
I criteri di eleggibilità al trattamento conservativo sono gli stessi della popolazione generale (tumori
in stadio iniziale e di basso grado) dopo accurato studio con ecografia pelvica e risonanza magnetica. Il trattamento proposto consiste nell’asportazione conservativa della patologia endometriale per via isteroscopica associato a terapia ormonale orale e locale. Da sottolineare che sebbene le terapie da eseguirsi siano le medesime, alcuni autori hanno evidenziato che il tasso di risposta nelle pazienti obese sia inferiore rispetto alle pazienti normormopeso e che il loro tasso di successo ostetrico sia inferiore.
L’associazione con una terapia in grado di interferire con le alterazioni metaboliche tipiche dell’obesità ha mostrato un effetto sinergico nel trattare le patologie dell’endometrio nelle pazienti obese. In particolare, l’associazione con metformina ha mostrato un miglioramento della risposta alla terapia ormonale a lungo termine.
Inoltre, programmi di perdita di peso, associati alla terapia sopramenzionata, sono attualmente oggetto di studio.
Tra le numerose tecniche di perdita di peso, oltre ai piani alimentari bilanciati da esperti nutrizionisti e la terapia medica, vanno menzionate le tecniche chirurgiche invasive come la tradizionale chirurgia bariatrica ed endoscopiche come la gastroplastica verticale endoscopica. E’ stato descritto che in pazienti obese sottoposte a chirurgia bariatrica, il rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio si riduce di circa il 60%.
Pertanto, un approccio multidisciplinare che coinvolga ginecologi, chirurghi bariatrici/endoscopisti digestivi, nutrizionisti, endocrinologi e psicologi è fondamentale per un trattamento ottimale delle pazienti obese con anomalie endometriali.
PROSPETTIVE FUTURE
Nel centro CLASS Hysteroscopy, nell’ambito di protocolli di ricerca, proponiamo alle pazienti il trattamento combinato isteroscopico + terapia medica progestinica anche alle pazienti con carcinoma endometriale stadio IA G2 ed alle pazienti con carcinoma endometriale stadio IA G1 con minima infiltrazione miometriale, con risultati incoraggianti. La standardizzazione del percorso di cura e l'inserimento delle pazienti in un percorso ben strutturato e definito ci permette infatti di impostare trial clinici prospettici sulla gestione di pazienti sempre più complesse.
Inoltre, i recenti risultati sull' analisi molecolare per la valutazione del rischio genetico in queste pazienti si sono dimostarti promettenti. Pertanto, abbiamo introdotto l'analisi molecolare endometriale nella valutazione delle pazienti giovani da sottoporre a trattamento conservativo, al fine di personalizzare sempre più il trattamento su misura alla singola paziente.
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