Il Carcinoma dell'endometrio rappresenta nel mondo circa il 5% delle neoplasie femminili. Nel 2022 nel mondo sono stati registrati 420.368 nuovi casi di carcinoma endometriale. Tra queste pazienti, circa il 3% ha un'età compresa tra i 15 e i 44 anni (Globocan2022).
Da Gennaio 2021 a Dicembre 2023 sono state 100 le pazienti con diagnosi di tumore endometriale iniziale e iperplasia complessa atipica (39 tumori endometriali e 61 iperplasie complesse atipiche) trattate conservativamente dalla Dott.ssa Catena presso il centro CLASS Hysteroscopy del Policlinico Agostino Gemelli IRCCS di Roma.
Nell'ultimo decennio, l'età media delle donne alla loro prima gravidanza si attesta intorno ai 35-39 anni, ed aumentano le donne che hanno la loro prima gravidanza dopo i 40 anni.
Pertanto, risulta sempre più importante la necessità di garantire alle donne giovani con diagnosi di carcinoma dell'endometrio, desiderose di prole, un percorso personalizzato che le accompagni e le guidi sino all'ottenimento della gravidanza, non appena la risposta al trattamento sia completa.
Altro aspetto interessante da valutare, è che tale patologia spesso insorge in giovani donne obese. Da qui la necessità di impostare un percorso multidisciplinare e personalizzato, in cui la presa in carico sia studiata su misura sulla singola paziente.
Nelle donne di età pari o inferiore ai 40 anni, è più frequente che si riscontrino neoplasie di basso grado e stadio.
Le linee guida ESGO/ESHRE/ESGE (ESGO: European Society of Gynaecological Oncology, ESHRE: European Society of Human Reproduction and Embryology, ESGE: European Society for Gynaecological Endoscopy) pubblicate nel gennaio 2023 definiscono il trattamento fertility-sparing del carcinoma endometriale come un trattamento al di fuori degli Standard of Care. Il trattamento consigliato infatti prevederebbe l'intervento chirurgico radicale (isterectomia totale + salpingooforectomia bilaterale + staging chirurgico), ma ciò ovviamente negherebbe a queste donne la possibilità di soddisfare il proprio desiderio di maternità.
Le linee guida ESGO/ESHRE/ESGE stabiliscono che il miglior trattamento fertility sparing consiste nella resezione isteroscopica completa del tumore seguita dalla terapia progestinica.
Ovviamente vanno adottati stretti e ben specifici criteri di eleggibilità di tali pazienti al trattamento conservativo, ed un adeguato counselling, sottolineando che la chirurgia fertility sparing è al di fuori degli standard of care e va riservata alle donne con forte desiderio riproduttivo, che, una volta esaurito, potranno poi essere sottoposte a chirugia radicale. Da questo la necessità di un corretto percorso nel quale indirizzare la paziente per seguirla adeguatamente nel tempo, accompagnandola in questo percorso che prevederà una chirurgia primaria fertility-sparing, una terapia medica, la ricerca della gravidanza ed il successivo intervento radicale quando la paziente avrà esaurito il suo desiderio riproduttivo.
All'interno di questo percorso devono essere considerati alcuni fattori fondamentali:
- L'eleggibilità della paziente al trattamento
- Il tipo di trattamento a cui sottoporremo la paziente
- La risposta al trattamento
- Il follow-up
- Gli outcomes riproduttivi
ELEGGIBILITA'
Per considerare eleggibile una paziente al trattamento conservativo dobbiamo valutare alcuni aspetti:
- Paziente in età fertile, con forte desiderio di gravidanza
- Grado della malattia
- Stadio della malattia
- Istotipo
Secondo le linee guida ESGO/ESHRE/ESGE, dobbiamo essere di fronte ad un Adenocarcinoma Endometrioide ben differenziato (G1). La malattia deve essere limitata all'endometrio, senza segni di invasione miometriale e/o estensione cervicale, senza segni di patologia ovarica e/o linfoadenopatie pelviche/paraaortiche e/o metastasi a distanza.
Le pazienti non devono avere controindicazioni ad effettuare terapia medica ormonale o ad avere una gravidanza.
Tali pazienti, pertanto, devono essere sottoposte sempre ad una ECOFLUSSIMETRIA PELVICA e ad una RISONANZA MAGNETICA ADDOME E PELVI CON E SENZA MDC. Devono poi essere sottoposte ad ISTEROSCOPIA DIAGNOSTICA AMBULATORIALE CON BIOPSIA ENDOMETRIALE.
TIPO DI TRATTAMENTO
Il trattamento chirurgico isteroscopico fertility sparing è un punto fondamentale per il successo della terapia e va personalizzato sulla base della lesione endometriale riscontrata in utero.
Pertanto, l’isteroscopia ambulatoriale con biopsia endometriale è il metodo di diagnosi consigliato dalle linee guida ESGO/ESHRE/ESGE, poiché non solo permette di ottenere il materiale endometriale da analizzare ma anche perché possiamo descrivere il tipo di lesione endometriale che dovremmo andare a trattare.
In caso di lesione focale viene eseguita una tecnica di resezione isteroscopica proposta per la prima volta dall'italiano Ivan Mazzon nel 2005. Tale tecnica consta di 3 steps: 1) rimozione della lesione endometriale; 2) rimozione dell'endometrio adiacente la lesione; 3) rimozione del miometrio sottostante la lesione. Grazie all’evoluzione delle tencologie isteroscopiche, ad oggi, tale procedura viene eseguita con strumenti miniaturizzati (miniresettore bipolare 15Fr - 5mm) evitando la dilatazione del canale cervicale (vedi video: Focal Cancer). Questo tipo di approccio riduce il tasso di possibili complicanze (in particolare perforazione uterina) e riduce il rischio di formazione di aderenze intrauterine post-operatorie, fondamentale per ottenere la gravidanza dopo la risposta completa al trattamento.
In caso di iperplasia endometriale atipica viene eseguita una tecnica chiamata visual D&C che è stata descritta per la prima volta da Paolo Casadio nel 2022. Tale tecnica utilizza uno strumento innovativo, il Tissue Removal Device (TRD) che “trita e aspira” il tessuto simultaneamente. Questo strumento è totalmente meccanico, pertanto non prevede l’utilizzo di energia all’interno della cavità uterina. Per queste ragioni, è molto sicuro sia in termini di prevenzione delle complicanze intra- e post-operatorie sia in termine di prevenzione delle aderenze intrauterine (vedi video: visual D&C).
In caso di tumore diffuso, infine, viene eseguita una tecnica descritta dal gruppo di Ursula Catena nel 2023. Tale tecnica prevede l’utilizzo del miniresettore bipolare 15Fr sulle lesioni maggiori, fino al piano miometriale, ed il successivo utilizzo del TRD per completare la resezione endometriale nei punti più delicati come vicino agli osti tubarici, ed in ogni caso per evitare l’utilizzo dell’energia in tutta la cavità uterina e quindi prevenire eventuali aderenze intrauterine post-operatorie (vedi video: Diffuse Cancer & 3 Months Control).
L'isteroscopia operativa, inoltre, ci assicura la possibilità di avere a disposizione tessuto per l'analisi immunoistochimica del tumore, nuova frontiera per la valutazione del rischio genetico in queste pazienti.
Le Linee Guida ESGO/ESHRE/ESGE suggeriscono di utilizzare una terapia medica a base di progestinici, per via orale o sotto forma di devices intrauterini (IUD) medicati al Levonorgestrel (LNG). Sicuramente la letturatura ci suggerisce un tasso di risposta completa in caso di resezione isteroscopica seguita da terapia progestinica superiore al 95%, paragonato all’utilizzo di soli progestinici (orali o locali) che si aggira intorno al 70-75%.
Inoltre, è stato dimostrato che l’utilizzo della spirale medicata al Levonorgestrel (LNG-IUD) ha un tasso di ricorrenza inferiore (11%) rispetto all’utilizzo dei progestinici orali (30.7%) (Fan et al. 2018).
Il nostro protocollo pertanto prevede l’inserimento immediato della LNG-IUD immediatamente dopo la resezione endometriale.
In casi di iperplasia complessa atipica o adenocarcinoma endometriale endometriode G1 MMRp la terapia prevederà il solo utilizzo di LNG-IUD. In caso di adenocarcinoma endometriale endometriode G1 MMRd o G2 MMRp, verrà associato un progestinico orale (Megestrolo acetato 160 mg/giorno), poiché è stato dimostrato un maggior tasso di risposta completa mediante l’utilizzo dell’associazione dei due progestinici.
RISPOSTA AL TRATTAMENTO E FOLLOW-UP
Le pazienti verranno sottoposte con cadenza trimestriale ad ISTEROSCOPIA AMBULATORIALE + BIOPSIA ENDOMETRIALE.
Ogni 6 mesi saranno sottoposte ad ECOFLUSSIMETRIA PELVICA e dosaggio CA 125.
OUTCOMES RIPRODUTTIVI
Quando la paziente raggiunge una CR e la mantiene per 6 mesi (2 biopsie endometriali consecutive negative) la ricerca di gravidanza viene incoraggiata. I tassi di gravidanza per le diverse tecniche (sola terapia progestinica orale; resezione isteroscopica + LNG-IUD; sola LNG-IUD) si attestano intorno al 50% delle pazienti trattate.
TRATTAMENTO FERTILITY SPARING NELLE PAZIENTI OBESE
Come già menzionato, molte delle pazienti affette da carcinoma dell’endometrio o dai suoi precursori (iperplasia complessa atipica) sono obese. L’obesità e le condizioni metaboliche ad essa associate (iperestrogenismo, sindrome metabolica, resistenza periferica all’insulina, diabete) sono ritenute fattori favorenti lo sviluppo del tumore dell’endometrio. Una attenzione particolare va quindi rivolta a questo sottogruppo di donne.
I criteri di eleggibilità al trattamento conservativo sono gli stessi della popolazione generale (tumori
in stadio iniziale e di basso grado) dopo accurato studio con ecografia pelvica e risonanza magnetica. Il trattamento proposto consiste nell’asportazione conservativa della patologia endometriale per via isteroscopica associato a terapia ormonale orale e locale. Da sottolineare che sebbene le terapie da eseguirsi siano le medesime, alcuni autori hanno evidenziato che il tasso di risposta nelle pazienti obese sia inferiore rispetto alle pazienti normormopeso e che il loro tasso di successo ostetrico sia inferiore.
L’associazione con una terapia in grado di interferire con le alterazioni metaboliche tipiche dell’obesità ha mostrato un effetto sinergico nel trattare le patologie dell’endometrio nelle pazienti obese. In particolare, l’associazione con metformina ha mostrato un miglioramento della risposta alla terapia ormonale a lungo termine.
Inoltre, programmi di perdita di peso, associati alla terapia sopramenzionata, sono attualmente oggetto di studio.
Tra le numerose tecniche di perdita di peso, oltre ai piani alimentari bilanciati da esperti nutrizionisti e la terapia medica, vanno menzionate le tecniche chirurgiche invasive come la tradizionale chirurgia bariatrica ed endoscopiche come la gastroplastica verticale endoscopica. E’ stato descritto che in pazienti obese sottoposte a chirurgia bariatrica, il rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio si riduce di circa il 60%.
Pertanto, un approccio multidisciplinare che coinvolga ginecologi, chirurghi bariatrici/endoscopisti digestivi, nutrizionisti, endocrinologi e psicologi è fondamentale per un trattamento ottimale delle pazienti obese con anomalie endometriali.
PROSPETTIVE FUTURE
Nel centro CLASS Hysteroscopy, nell’ambito di protocolli di ricerca, proponiamo alle pazienti il trattamento combinato isteroscopico + terapia medica progestinica anche alle pazienti con carcinoma endometriale stadio IA G2 ed alle pazienti con carcinoma endometriale stadio IA G1 con minima infiltrazione miometriale, con risultati incoraggianti, anche in accordo con le nuove linee guida ESGO/ESHRE/ESGE. La standardizzazione del percorso di cura e l'inserimento delle pazienti in un percorso ben strutturato e definito ci permette infatti di impostare trial clinici prospettici sulla gestione di pazienti sempre più complesse.
Inoltre, i recenti risultati sull' analisi molecolare per la valutazione del rischio genetico in queste pazienti si sono dimostrati promettenti. Pertanto, abbiamo introdotto l'analisi molecolare endometriale nella valutazione delle pazienti giovani da sottoporre a trattamento conservativo, al fine di personalizzare sempre più il trattamento su misura alla singola paziente.
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